Harnsäure-GLUT9-Hufrehe-Zusammenhang-Linksammlung

Link 1 ---- viel Input über Harnsäure

Kann Euch nur die besonders wichtigen Abschnitte rauskopieren, denn dieses Dokument ist ellenlang .. Kommis dazu von mir, soweit ich Erfahrungen einbringen kann.

http://de.slideshare.net/hahnkai/harnsure-mehr-als-gicht

Patient H. F. (58 Jahre, 170 cm, 102 kg, BMI 34) Würden Sie die Hyperuricämie bei diesem Patienten therapieren und wenn ja, warum? 1. Arterielle Hypertonie RR 150/85 mmHg 2. Diabetes mellitus 2b HbA1c 7,3% 3. Fettstoffwechselstörung TC 243 mg/dl LDL 166 mg/dl HDL 37 mg/dl TG 200 mg/dl 4. Hyperuricämie HS 7,8 mg/dl 5. Niereninsuffizienz Krea 1,4 mg/dl eGFR 54 ml/min Weitere Begleiterkrankungen/Symptome: diffuse KHK, LVH, Claudicatio Medikation: RASB, CCB, Diuretikum, ASS, Statin, Metformin2 

Der arme Mann ist jünger als ich, schlimm dran, kriegt unter anderem Entwässerungsmittel und Schmerzmittel .. also immer hinein, Hauptsache viele Pillen, man verdient ja daran, egal ob der Mensch jung stirbt oder nicht.

Kenne das von meiner Mama, die auch eher ihre Pillen als ihre anfänglich ja gar nicht so schwere Herzschwäche ins Grab gebracht haben.

• Harnsäurebildung: PurinstoffwechselPurine = heterozyklische aromatische organische Verbindungen 2 von 4 Desoxyribonukleotiden (Adenosin + Guanin) Bausteine der DNS Adenosin Adenosindesaminase Inosin Guanin Nukleosid- Guanin- phosphorylasen desaminase XUricase Hypoxanthin Xanthin Urat Xanthin- Xanthin- oxidase oxidase7
• Woher kommt die Harnsäure heute?Endogene Purinquellen: de novo Synthese oder Nukleinsäurebau (ca. 600 mg/Tag)Exogene Purinquellen: dietätische Zufuhr, insbesondere Fleisch/Fisch (ca.100 mg/Tag)Im Steady State wird täglicher Harnsäureanfall von ca. 700 mg durch Auscheidung ingleicher Mengen kontrolliert: ca. 30% über den Darm mithilfe bakterieller Uricolyse,70% (ca. 500 mg/Tag ) müssen über die Nieren ausgeschieden werden.Urat = Harnsäure wird vollständig glomerulär filtriert aber die fraktionelle Exkretion desfiltrierten Urats ist < 10%, d.h. Reabsorption von Harnsäure durch Urat-transportierendeProteine ist dominanter Prozeß8
• Harnsäurestoffwechsel in den Nieren Harnsäure Glomerulus GLOMERULÄRE FILTRATION S1 100% 98%-100% REABSORPTION Netto- Reabsorption Proximaler 0%-2% von 90 % dergewundener S2 SEKRETION gefilterten Tubulus 50% 40%-48% REABSORPTION Harnsäure S3 8%-12% Ausscheidung Enomoto A et al. Nature 2002; 417(6887):393-395.9
• Urat-Transporter regulieren Harnsäurespiegel Urat Transporter im proximalen Tubulus sowie exprimierende Gene sind identifiziert URAT1 (SLC22A1Z Gen) = 1. identifiziertes tubuläres Transportprotein für Harnsäure, in apikaler Membran prox. Tubuluszellen exprimiert, transportiert Harnsäure im Anionenaustausch aus Tubulus zurück ins Blut, bei Mutation resultiert Hypouricämie, Uricosuria (Probenecid, Benzbromaron, Losartan, Furosemid) inhibieren URAT1 Enomoto A Nature 2002;417:447-52 GLUT9 (SLC2A9 Gen) = tubuläres Transportprotein für Harnsäure (+ Glucose, Fructose) Verlustmutation resultiert in kompletter Blockade der Harnsäureausschleusung Vitart V Nat Genet 2008;40:437-42 Döring A Nat Genet 2008;40:430-6 UMOD (Uromodulin), REN u. HNF1ß Mutationen führen zu Gicht im Kindesalter u. progredientem Nierenversagen Rampoldi L Hum Mol Gent 2003;12:3369-8410 

 So, da haben wir zunächst eine Erklärung, woraus hauptsächlich Harnsäure gebildet wird und auch den Zusammenhang zu GLUT9, wo das genau überhaupt gebraucht wird. Hier kommt auch raus, dass es neben Harnsäure auch Glucose und Fructose transportiert, und das scheint ja wichtig zu sein.

Das hat mit Hufrehe jetzt nichts zu gun, wenn ich wieder drauf rumreite, welche Rolle Furosemid dabei spielt, sondern der Erfahrung, wie dieses und andere Medikamente bei meiner Mutter ihren Stoffwechsel komplett kaputt gemacht haben und wie es die bescheuerten Ärzte dann, als sie nur mit einem gebrochenen Bein in die Klinik ja musste, trotz meines ausdrücklichen Verbots, sie wieder mit Entwässerungsmitteln vollzustopfen, was sie einfach ignoriert haben und ihr noch weitere hochgiftige Pillen eingeflößt haben, schließlich auch in meinen Augen schuld daran sind, dass sie ein Jahr nach diesem Klinikaufenthalt, wo ich sie bereits außer einem vorher nur noch akzeptablen Leberschaden dann mit einem Nierenschaden zurück bekommen habe und sie schließlich extrem qualvoll (man kotzt sich zu Tode, weil der Darm nicht mehr arbeitet, ich war dabei und hab ihr bis zuletzt die Hand gehalten, werde ich nie wieder los werden, wie meine Mutter hat sterben müssen und könnte die Ärzte, die das zu verantworten haben, jeden einzeln dafür massakrieren, ohne Gnade) an Nierenversagen gestorben ist ... was nämlich bewirkt, dass dann Harnsäure gar nicht mehr abgebaut wird, sich im Darm festsetzt und die Verdauung komplett blockiert, weshalb man sich dann nämlich zu Tode kotzt, weil alles, was man isst oder trinkt, nicht mehr verdaut wird und wieder raus kommt.

Medikament unter anderem in der Klinik schon wieder trotz meines Verbots: Furosemid !!!!!

Wichtig dabei ist,dass meine Mutter aufgrund der Medikation im Jahr 2003 unter anderem auch verformte Zehnägel und Symtome in den Nägeln hatte, die genau die gleichen wie bei einem Pferd waren, das an Hufrehe erkrankt ist .. außerdem zu hohe Blutzuckerwerte, zu hohe Blutfettwerte, einen zu hohen Blutdruck und eine durch einen Leberschaden bedingte komplette Demenz. Des weiteren war ihr durch das ständige Entwässern einfach die Wirbelsäule gebrochen und sie hatte ständig tierische Krämpfe im ganzen Körper. Der Arzt gab ihr noch ein Vierteljahr zu leben .. also habe ich ihn gefragt, ob ich meine Mutter wie ein Rehepferd behandeln und die Pillen einfach wegschmeißen dürfte. Er war einverstanden.

Mamas Blutfettwerte waren als erstes normal, dann die Blutzuckerwerte, der Blutdruck auch, sie lernte wieder laufen, die Wirbelsäule heilte halbwegs zusammen, mit Krücken ging laufen dann wieder, nur für weite Strecken brauchten wir einen Rollstuhl. Die Demenz wurde besser, aber wirklich weg ging sie nicht mehr.

Nach ihrem Beinbruch und ignorieren aller meiner Warnungen seitens der Ärzte ... noch schlimmer als vorher und schließlich Nierenversagen.

Und da ist der Zusammenhang auch zu Hufrehe .. wo ich denke, man sollte sich mal Fructose und Eiweiß viel mehr zur Brust nehmen, um die Ursachen genau zu ermitteln.

Harnsäure-induzierte Gefäßwandveränderungen sind Blutdruck unabhängig aber Ang II vermittelt Harnsäure-induzierte VSMC Proliferation Arterioläre Gefäßwandicke in hyperuricämischen Ratten ist unabhängig von Blutdruckkontrolle ist z.T. Angiotensin II abhängig Mazzali M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F99719

Entwässerungsmittel greifen in den Angiotensin II-Haushalt ein.

• Softdrinks mit Fructose steigern Harnsäure Sugar‐ sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: The third national health and nutrition examination survey Fructose-haltig Verdoppelung der Gicht Prävalenz + Inzidenz in letzten Dekaden korreliert mit Anstieg des Softdrink + Fructosekonsums Choi JW Arthritis Rheum 2008;59:109-1629
• Fructosekonsum steigert Harnsäure Synthese über akzellerierten Nucleotid-Katabolismus Fructose-Phosphorylierung in Leber ATP-Verbrauch Pi Fructose ATP Sorbit, Xylit Fructokinase Fructose-1- ADP AMP Phosphat AMP-Desaminase IMPVerminderte ATP Synthese oder rapider Verbrauch Inositmonophosphatüber normale Synthesekapazität hinaus führt zuvermehrter Degradation u. Akkumulation von Adenin-Nukleotiden ADP u. AMP, Abbau zu verschiedenenenPurin-Metaboliten, Anstieg von Harnsäure Harnsäure nach Nakagawa 200530
• Fructose-induzierte Hyperuricämie verursacht MetS Effekte von Allopurinol (AP) bei Hyperuricämie (nach 9 Wo.) auf metabolische Parameter in Fructose-gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F63131
• Gestörter Glucose-Metabolismus durch Fructose-induzierte Hyperuricämie Effekt von Allopurinol auf Glucose Metabolismus in Fructoes gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F63132
• Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese Blockade der Hyperuricämie in Fructose-gefütterten Ratten mit Allopurinol reduziert Nüchtern-Glucose und Hypertriglyceridäämie Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F63133
• Fructose-induzierte Hyperuricämie beeinflußt Vasoreaktion Harnsäure inhibiert Ach-vermittelte Vasodilation in Aortenarteriensegmenten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-34 F631
• Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese- Minuten nach Fructose Infusion steigen Plasma-Harnsäure- und später -Urinspiegel Fox ICH Metabolism 1972;21:713-21 Sestoft L Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:19-29- Fructose steigert neben Purin Nukleotid Depletion auch Purin de-novo Syntheserate u. potentiert Harnsäureproduktion Phillips MI Biochem J 1985;228:667-71- Fructose erhöht Harnsäurespiegel indirekt durch Stimulation der Synthese von lang- kettigen FS mit Hypertriglyceridämie, Induktion von Insulinresistenz mit erhöhten zirkulierenden Insulinspiegel Mayes PA Am J Clin Nutr 1993;58:754-65 Wu T Am J Clin Nutr 2004;80:1043-49- gesteigerte Fettsäureverbrennung resultiert in Ketonkörperbildung mit Reduktion der Harnsäureausscheidung über Aktivierung von URAT-1 (gesteigerte Rückresorption)- Hyperinsulinämie steigert Natrium- u. damit auch Harnsäure-Reabsorption35 

Tja .... !!!!! das dürfte die Ecke sein, wo wir dann mal bei Hufrehe ansetzen müssen.

Der Körper hat einen Puffer, um beim Abbau von zu viel Glucose, Galaktose oder Glykogen gegebenenfalls den Säurehaushalt auszugleichen .. das funktioniert über zwei Stellen im Stoffwechsel. Von der einen aus wird die Nahrung aerob über den Citratcyclus normal abgebaut und zu Energie verstoffwechselt, über die andere der Überschuss in die Fettzellen transportiert und da erstmal abgelegt.

Fructose kommt unterhalb dieses Puffers in den Stoffwechsel und von da kann sie nur vorwärts abgebaut werden oder aber, wenn der aerobe Stoffwechsel das nicht mehr schafft, dann anaerob zu Laktat umgewandelt werden.

Hufrehe-Pferde haben immer einen zu hohen Laktatspiegel, wenn sie im Schub sind.

Überschüssiges Eiweiß, das unter anderem auch Purine enthält (beim Abbau von Purinen entsteht viel Harnsäure, die dann später zu Harnstoff und Ammoniak wird .. zu viel Ammoniak im Gehirn bewirkt Demenz), geht auch unterhalt dieses Puffers zum Teil direkt in den Citratcyclus .. also ein Teil wird zu Harnsäure, Harnstoff und Ammoniak .. der andere Teil wie Kohlenhydrate im Citratcyclus mit abgebaut, kann auch wieder zu Glucose aufgebaut werden .. aber das geht dann auch über Laktat und kann auch zu einem zu hohen Laktat-Spiegel führen.

Zu viel Eiweiß und zu viel Fructose oder etwas, das den aeroben Stoffwechsel stört (das tun in einem hohen Maß alle Vitamin B1-Räuber .. bei Pferden sind das unter anderem Gerbsäure in Eicheln, Sumpfschachtelhalm, Adlerfarn, Schimmel .. das tun aber auch Sauerstoff-Killer wie Blausäure ... in zu viel Klee ....Bucheckern) bewirken dann also auch einen Anstieg von Harnsäure .. vermutlich weil der Stoffwechsel dann damit überfordert sein wird, zu viel davon noch in Harnstoff umwandeln zu können.

Bleibt zu ermitteln, wo im Pferdefutter eigentlich besonders viel Fructose drin ist (Fruktane bestehen zwar aus Fructose-Ketten, aber die sind nicht spaltbar, weil es dafür keine Enzyme gibt, wandern also nicht gepalten in den Enddarm und werden da erst von Bakterien verarbeitet .. die allerdings dann viel Laktat bilden und da den ph-Wert zu sauer machen).

Da also später mal weiter .. nun nochmal hier, ob noch was dabei ist, das ich uns kopieren sollte. :)

 Bei ATP-Degradation entsteht Hyperuricämie- Verstärkte ATP-Degradation auch nach zu starken körperlichen Belastungen: > 40% ATP-Abfall im Muskel u. 300%iger Anstieg der Hypoxanthin-Plasmaspiegel sowie erhöhte Urinexkretion von Inosin, Hypoxanthin u. Xanthin nach erschöpfender Belastung Knochel JP Ann Intern Med 1974;81:321-8 Nasralla S J Appl Physiol 1964;19:246-8 Sutton JR Meatbolism 1980;29:254-60 -Verstärkte ATP-Degradation auch bei „Energiekrisen“ in anderen Geweben: dramatischer Anstieg von Hypoxanthin, Xanthin, Inosin u. Harnsäure-Spiegeln bei Pat. mit akuten Erkrankungen (ARDS) u. Hypoxie-bedingter mitochondrialer ATP-Synthesestörung Woolliscroft JO Am J Med 1982;72:58-62 Grum CM Chest 1985;88:763-7- Verstärkte ATP-Degradation bei Überschreiten der Re-Synthesekapazität: Alkoholkonsum führt zu akzelerierter ATP-Degradation zu AMP bei Umwandlung von Ethanol über Acetat u. Acetyl-CoA Faller J NEJM1982;307:1598-602 Puig JG J Clin Invest 1984;74:936-4137

Da haben wir dann den Zusammenhang zu Alkohol und auch Stress oder Überanstrengung wie bei der Belastungsrehe.

• Hypoxanthin (Fructose, ATP-Degradation, Ischämie) aktiviert Superoxid- u. Peroxid-Radikalbildung Hauptquelle von Superoxid in postischämischen Geweben ist Xanthin-Oxidase ursprünglich als Xanthin-Dehydrogenase(D-Form) synthetisiert = 90% der Gesamtenzym- aktivität in gesundem Gewebe, reduziert Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+): Xanthin + H2O + NAD Harnsäure + NADH + H+ konvertiert schnell zu Xanthin-Oxidase (O-Form) bei Ischämie Xanthin-Oxidase produziert Superoxid (O2-) oder Wasserstoff-Peroxid (H2O2): Xanthin + H2O + 2 O2 Harnsäure + 2 O-2 + 2 H+ Umwandlung von D-Form in O-Form bei reduziertem Blutfluß u. Gewebe-Ischämie mit verminderter O2-Verfügbarkeit für ATP-Synthese ATP-Depletion resultiert in erhöhten AMP-Spiegeln, die zu Adenosin, Inosin, Hypo- xanthin katabolisiert werden (oxidierbare Purinsubstrate für Xanthin-Oxidase) Roy RS in: Grreenwald R Oxy radicals and their scavenger systems Vol.2 Cellular and molecular aspects New York Elsevier Science 1983;145-5338
• Unkontrollierte Xanthinoxidase Aktivität bewirkt Radikalproduktion (ROS) Ischämie resultiert in neuer starker Enzym-Aktivität (Xanthin-Oxidase) mit Bildung notwendiger Substrate (Purine) Reperfusion bringt molekularen O2 als weiteres Substrat für Oxidationsreaktion mit massiver Produktion von Superoxid-u. Peroxid-Radikalen ATP McCord JM NEJM 1985;312:159-63 Xanthin- Ischämie AMP Dehydrogenase Im Ileum nahezu komplette Konversion innerhalb 10 Sek., Ca++ Protease im Herz Verdoppelung Oxidase Adenosin Xanthin- alle 8 Min., in Lunge, Leber, Niere in 30 Min. Oxidase Hypoxanthin O2 - O2 Reoxygenierung39
• Harnsäure – Antioxidans und Oxidans Harnsäure fungiert als Antioxidans u. steigt bei vermehrter Lipid-Peroxidation (z.B. bei Krafttraining, Alkoholkonsum) Harnsäure ist besserer Radikalfänger als Ascorbinsäure Ames BN Proc Natl Acad Sci USA 1981;11:6858-6240
• Ist Harnsäure nur kardiovaskulärer Risikomarker? Harnsäurespiegel korrelieren mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren: - Alter - männlichem Geschlecht - Hypertonie - Diabetes mellitus - Hypertriglyzeridämie - Adipositas - Insulin-Resistenz Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen wurde daher lange als „Epiphänomen“ angesehen, ist aber nicht nur Risikomarker, sondern auch Risikofaktor!42
• Wie verursacht Harnsäure kardiovaskuläre Endorganschäden?Harnsäure steigt durch Ernährung, bei Ischämie u.a. kardiovask. RF:- generiert ROS (reaktive oxygen species) durch Aktivierung NADPH-Oxidase u. Xanthin Oxidase Strazzullo P Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:409-41 Khosla UM Kidney Int 2005;67:1739-42 Hayden RM Nutr Metab 2004;1:1-10- bewirkt Hochregulation von proinflammatorischen Mediatoren in VSMCs Johnson R Hypertension 2003;41:161-8 Leyva F Eur Heart J 1998;19:1814-22- verursacht Oxygenierung von LDL u. bewirkt Lipid Peroxidation mit nachfolgender Intimaverdickung u. Atherosklerose Becker T Rheum Dis Clin North Am 2006;32:275-93 Bagnati M Biochem J 1999;340:143-52 Rao GN J Biol Chem 1991;266:8604-8 Wolin MS Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1430-42- induziert Hypertonie durch Aktivierung des RAAS Corry DB J Hypertens 20008;26:269-75- erhöht Plättchen-Adhäsion Emmerson BT Aust NZ J Med 1979;9:451-4 Newland H Med Hypothes 1975;1:152-5- führt zu mechano-energetischer Entkoppelung, Myozyten Apoptose u.nachfolgender Herzinsuffiizienz Duan X Med Hyp 2008;70:578-81 Toschi V Int Emerg Med 2004;2:320-2143 

Tja .. und da ist dann das Ergebnis .. wenn es zu viel wird, kommt es zur Plättchen-Adhäsion ... zu viele Thrombos und dem ganzen Theater, was eine zu hohe Aktivität des Immunsystems so mit sich bringt, das dann ja überreagiert.

• Pathophysiologischer Mechanismus: Atherosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz Hyperuricämie TNF-a ICAM ET-1 VCAM ADMA Ang II Rho-Kinase PTP-ase Akt eNOS Expression PMN Adhärenz Ox-LDL NO-Generation Reduzierter Blutfluß Oxidativer Stress (ROS) Transkriptionsfaktor(NF-KB) Apoptose Inflammation Endotheliale Dysfunktion PMN = Polymorphonucleäre LeukozytenBalakumar P Curr Hypertens Rev 2009;5:1-6 Atherosklerose ET-1 = Endothelin-1 Hypertonie ADMA = asymetr.Dimethylarginin Herzinsuffizienz ICAM = intrazell Adhäsionsmoelkül45
• Assoziation von Harnsäure und kardiovaskulären Erkrankungen ist gut dokumentiert46
• Hyperuricämie und kardiovaskuläres Risiko NHANES 1 (1971-92): Harnsäure ist potenter Prädiktor der CV Mortalität über 16-J. follow-up (adjust. für Alter, Rasse, BMI, Rauchen, Alkohol, Cholesterin, Diuretika, Hypertonie, Diabetes) Wegfall der uricosurischen Östrogenwirkung Anstieg für Gesamtrisiko, CVD, ischäm. HD Risikoanstieg pro 1 mg/dl höherer Harnsäure pro 1 mg/d höhere Harnsäure in verschiedenen Altersgruppen Fang, J. et al. JAMA 2000;283:2404-241048 

Tja und da sind dann auch die allen Rehe-Experten bekannten Risikofaktoren TNF-a (TNF-alpha soll das heißen) und Endothelin-1.

Dass das Alter einen irgendwann sowieso ins Grab bringt, ist klar .. und dass die Rasse eine Rolle spielt, ist uns bei Hufrehe auch bekannt, denn nicht jedes Pferd ist gleich anfällig .. das wird bei Menschen nicht anders sein, um die es in diesem Text ja eigentlich geht .. mir aber nicht nur, weil mein Hauptthema ja Hufrehe bei Pferden ist.

Fazit von diesem Arzt ... der ist natürlich wie alle Ärzte dann davon überzeugt, man muss auch das wieder mit Pillen bekämpfen statt darüber nachzudenken, dann man Menschen auch zu einer vernünftigen Lebensweise verhelfen könnte, wenn man sie anständig berät .. denn wer weiß, was diese Pillen wieder woanders bewirken .. wer sich jemals die Mühe gemacht haben sollte zu begreifen, wie kompliziert der Stoffwechsel ist, der wird auch begreifen, wie viele Wechselwirkungen da möglich sind, wenn man irgendwo was blockiert.

Siehe Entwässerungsmittel, die auch nur wo was blockieren. Nämlich GKUT9 !!!!!

Also siehe sein Fazit .. mein Kommentar ist dieses Mal vorneweg.

• Hyperuricämie: Wichtige Aussagen• Häufige Stoffwechselstörung, Inzidenz nimmt zu.• Zusammenhang mit purinreicher Ernährung, starkem Alkoholkonsum Fructosereicher Nahrung, Hyperinsulinämie.• Zunehmende Evidenz für Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor.• Hyperuricämie verursacht Hypertonie durch Arteriolosklerose.• Harnsäure ist kausaler Faktor bei Entwicklung von kardiovaskulären Endorganschäden und Prognosemarker für Mortalität.• Hyperuricämie ist Risikofaktor für Entwicklung und Progression von chron. Niereninsuffizienz• Therapie mit Xanthin-Oxidasehemmern reduziert Harnsäure, Hypertonie und kardiovaskuläre Endorganschäden63
• Vielen Dank für die Aufmerksamkeit64 

Ist aber trotzdem ein feiner Text, finde ich, weil er so viele Zusammenhänge raus gesucht und wirklich gut erklärt hat.

Insofern danke von mir fürs Veröffentlichen!

LG
Renate