Welchen Zusammenhang gibt es zwischen MMPs und Interferon gamma bei der Entstehung von MS?
Wenn es stimmt, dass Multiple Sklerose deshalb durch Interferon beta gehemmt werden kann, weil das ein Zuviel von Interferon gamma ausbremst, dann sollte es so sein, dass die Myelinzellen durch ein Zuviel an MMPs .. vermutlich MMP 2 und MMP 9 dabei ... schneller zerstört als wieder aufgebaut werden.
Ich suche auch da mal nach den Zusammenhängen.
Beginne mit einem relativ simpel gemachten Link und einer recht guten Zeichnung, um die Sache verständlich zu machen.
Multiple Sklerose: Welchen Einfluss haben Umweltfaktoren auf die Immunfunktion?
Hintergrund
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der es im Zusammenspiel von genetischen und umweltbezogenen Faktoren zu einer chronischen Aktivierung von Immunzellen und einer Schädigung von Neuronen kommt. Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass zwischen bestimmten Umweltfaktoren und dem Risiko, eine MS zu entwickeln, ein Zusammenhang besteht. Auch für den Verlauf der MS sind einige dieser Faktoren von Bedeutung. Doch noch stehen wir am Anfang der Erforschung dieser Zusammenhänge: Erst allmählich beginnen wir zu verstehen, wie Umweltfaktoren die Immunfunktion bei der MS auf zellulärer und molekularer Ebene beeinflussen können. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die epidemiologischen, klinischen und immunologischen Studien zu überprüfen, die sich unter anderem mit viralen und parasitären Infektionen, dem Rauchen sowie der Sonnenlichtexposition bei MS-Patienten befassen, und einen Zusammenhang zwischen den epidemiologischen Resultaten und der wahrscheinlichen Pathophysiologie der MS herzustellen.
Virusinfektionen und MS
Es gibt mehrere Viren, von denen vermutet wird, dass sie sich auf das MS-Risiko auswirken könnten. Dazu gehören das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Herpes-simplex-Virus vom Typ 1 und 2, das humane Herpesvirus 6, Masern, Mumps und Röteln. Die Evidenz für oder gegen eine Beteiligung dieser Viren an der Entstehung von MS ist – mit Ausnahme von EBV – widersprüchlich. Eine Seronegativität für EBV ist mit einem sehr niedrigen MS-Risiko verbunden, während sich andererseits durch eine anamnestisch bekannte symptomatische EBV-Infektion (infektiöse Mononukleose) das MS-Risiko verdoppelt. Studien, in denen der Zusammenhang zwischen EBV und dem Krankheitsverlauf der MS untersucht wurde, zeigten hingegen keine einheitlichen Ergebnisse.Parasitäre Infektionen und MS
Es liegt zwar keine Evidenz dafür vor, dass das MS-Risiko durch parasitäre Infektionen beeinflusst wird, doch könnten diese Infektionen Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität der MS haben. So zeigte sich in einer kleineren Studie, in der Patienten mit einer schubförmig remittierenden MS über mehr als sieben Jahre prospektiv nachuntersucht wurden, dass sich die Anzahl neuer Schübe, die Zunahme neuer Behinderungen und die Anzahl neuer kontrastmittelaufnehmender Läsionen im MRT im Vergleich mit den nicht infizierten Kontrollpatienten verringerten. Ein möglicher Grund dafür könnte sein, dass es bei dem Versuch, die Parasiten zu eliminieren, zu einer verstärkten antiinflammatorischen und regulatorischen Immunreaktion kommt, die womöglich dazu beiträgt, die bei der MS beobachteten proinflammatorischen Bedingungen zu überwinden.Rauchen
Erst kürzlich ist das Rauchen als ein umweltbezogener Risikofaktor für die Entstehung einer MS anerkannt worden. Eine Studie zeigte, dass die relative MS-Inzidenzrate bei aktuellen Rauchern im Vergleich zu Personen, die niemals geraucht hatten, bei 1,6 lag (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,2–2,1). Zwei andere Studien belegten, dass auch durch das Passivrauchen das MS-Risiko erhöht wird, und zwar sowohl bei Kindern (adjustiertes relatives Risiko: 2,12; 95 %-KI: 1,43–3,15) als auch bei Erwachsenen (Odds Ratio: 1,3; 95 %-KI: 1,1–1,6). Ein möglicher Mechanismus, über den das Rauchen sich auf die MS auswirken könnte, besteht möglicherweise in der Hochregulierung der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). Die höhere Expression von MMPs bei Rauchern könnte dazu beitragen, dass Immunzellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das ZNS-Parenchym gelangen (siehe auch Abb. 1).Sonnenlichtexposition und Vitamin D
An zahlreichen Populationen konnte gezeigt werden, dass die MS in Regionen höherer Breitengrade eine höhere Prävalenz aufweist. Dieses Phänomen wurde zuletzt vor allem mit der Sonnenlicht- bzw. UV-Exposition und der daraus resultierenden Vitamin-D-Produktion in Zusammenhang gebracht. Einer retrospektiven Studie zufolge ist das MS-Risiko bei Personen mit erhöhter Sonnenlichtexposition geringer. In einer anderen Studie, in der das MS-Risiko verschiedener vermuteter Umweltfaktoren untersucht wurde, erwies sich eine mangelnde UV-Exposition als der signifikanteste Risikofaktor. Außerdem liegt zunehmend Evidenz dafür vor, dass der Verlauf der MS durch Vitamin D beeinflusst wird: Niedrigere Vitamin-D-Werte gehen mit einem höheren Behinderungsgrad einher und ein höherer Serum-Vitamin-D-Spiegel war in den nachfolgenden sechs Monaten mit einem geringeren Rezidivrisiko verbunden. Es gibt Hinweise dafür, dass Vitamin D eine neuroprotektive Wirkung besitzen könnte.Fazit
In jüngeren epidemiologischen Studien wurden neue Risikofaktoren identifiziert, die nicht nur mit dem Risiko der Entstehung einer MS, sondern auch mit dem Verlauf der MS verbunden sind. Wichtig ist dabei, dass diese Faktoren, zum Beispiel das Rauchen oder der Vitamin-D-Spiegel, im Gegensatz zu den bisher bekannten Risikofaktoren wie Geschlecht oder Alter bei Krankheitsbeginn durchaus modifizierbar sind. Dadurch können sich neue Forschungsansätze und auch neue Therapieoptionen ergeben.Zusammenfassung basierend auf:
Environmental factors and their regulation of immunity in multiple sclerosis
Marcus W. Koch et al.
Journal of the Neurological Sciences 2013; 324: 10–16
.......
So ...... wir haben damit nun allerdings noch keinen weiteren Zusammenhang zwischen MMPs und Interferon gamma.
Aber das finde ich sicher.
...
http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2013/0325/
Das ist eine Dissertation, die sich mit einer weiteren Idee beschäftigt, nämlich dem Einsatz von TIMP3 als Gegenspieler der MMPs bei MS.
http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2013/0325/pdf/dbb.pdf
Falls diese Dissertation mal nicht mehr online sein sollte, werde ich einige wichtige Aspekte rausschreiben, zunächst mal die Überschrift:
Einfluss von TIMP-3 auf den Verlauf der experimentellen allergischen
Enzephalomyelitis
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamtenHumanmedizin
dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von Bartosz Bujan
aus Częstochowa (Polen)
Marburg, 2013
1. Zusammenfassung
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Effekte des Tissue Inhibitor of Matrix
Metalloproteinases (TIMP-3) auf den Verlauf der experimentellen allergischen
Enzephalomyelitis (EAE) untersucht, die als ein Tie
rmodell für die Multiple Sklerose
(MS) eingesetzt wird. Das TIMP-3-Protein gilt als e
in potenter Inhibitor von Matrix-
Metallproteinasen und reguliert neben der Angiogenese die apoptotische Kaskade. Es
wurden aktiv und passiv induzierte EAE-Experimente
mit TIMP-3-defizienten
(TIMP-3-/--) und Wildtyp- (WT-)Mäusen durchgeführt. Im akuten
Stadium der EAE
konnten klinisch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden untersuchten
Tierlinien nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine
signifikant gestörte Remission der
klinischen Symptome bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen
(*p≤0,05). Histopathologische Untersuchungen zeigten im
späten Stadium der EAE die
persistierenden, nahezu komplett demyelinisierten H
erde im Rückenmark der TIMP-3-/--Mäuse. Das Ausmaß der Remyelinisierung wurde mit einem Proliferationsassay für
proliferierende oligodendrogliale Vorläuferzellen (
Progenitoren) untersucht.
Bei TIMP-3-/--Mäusen ergab sich eine reduzierte intra- und periläsionale Dichte dieser
Zellen. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei
der effizienten Remyelinisierung.
Außerdem zeigte sich übereinstimmend mit morphologischen Untersuchungen eine
gesteigerte Expression von ADAM-17 und Caspase-3 auf mRNA-Ebene im
Rückenmark von TIMP-3-/--Mäusen. Die TNF-ELISA-Untersuchung von
Proteinextrakten aus dem Rückenmark ergab höhere Konzentrationen von löslichem
TNF bei TIMP-3-/--Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen, welcher über den
Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) eine oligodendrogliale Apoptose induziert.
Parallel wiesen die TIMP-3-/--Mäuse im Rückenmark geringe Mengen des
membranösen TNF auf, der über den Tumor Necrosis Factor Receptor 2 (TNFR2) die
Proliferation oligodendroglialer Progenitoren stimuliert. Diese Ergebnisse zeigen, dass
TIMP-3 für die Remyelinisierung im Rückenmark bei d
er EAE wichtig ist. Die fehlende Remission in TIMP-3-/--Mäusen geht dabei mit einer veränderten TNF Aktivierung
einher, die möglicherweise zur gestörten Remyelinisierung mit beiträgt, indem sie die
Dichte an oligodendroglialen Vorläuferzellen beeinflusst. Diese Arbeit trägt zu einem
besseren Verständnis der Remyelinisierung bei und kann möglicherweise zu neuen
therapeutischen Ansätzen für Patienten mit MS führen.
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Ich möchte neben dieser interessanten Zusammenfassung aus dieser Dissertation noch etwas übernehmen:
.....
Da neben der bekannten proinflammatorischen Zytokin
en(z.B. Il-12, Il-17, INF-γ,
TNF) auch Matrix Metalloprotinasen (MMP) und ihre
Inhibitoren (TIMP, Tissue
Inhibitor of Matrix Metalloproteinases) eine wichtige Rolle für den Verlauf der EAE
aufweisen(Crocker et al., 2004; Mun-Bryce and Rosen
berg, 1998; Pagenstecher et al.,
1998; Rosenberg, 2009) wird im EAE-Modell eine gesteigerte gelatinolytische Aktivität
im Liquor und im Hirngewebe beobachtet (Gijbels et
al., 1993). Des Weiteren konnte
gezeigt werden, dass MMP Myelinproteine verdauen (Chandler et al., 1995; Gijbels et
al., 1993). In einer bahnbrechenden Arbeit wurde festgestellt, dass die therapeutische
Anwendung eines synthetischen MMP-Inhibitors die Schwere der EAE-Klinik
abschwächen kann(Gijbels et al., 1994). Somit wurde
die wichtige regulierende Rolle
von MMP auf den Verlauf der EAE belegt. Außerdem wurde von Pagenstecher und
Mitarbeitern das vermehrte Vorkommen weiterer Mitglieder der MMP-Familie im
Rahmen der EAE beschrieben(Pagenstecher et al., 199
8). Zum Beispiel demonstrierten
die Arbeiten von Thorne und Mitarbeitern sowie Crocker und Mitarbeitern, dass das
Fehlen von TIMP-1 zu einer signifikanten Verschlechterung des EAE-Verlaufes führen
kann
(Crocker et al., 2006; Thorne et al., 2009).
.....
MMPs spielen eine herausragende Rolle sowohl bei der Aufrechterhaltung der
Homöostase der extrazellulären Matrix, bei der Morphogenese als auch bei zahlreichen
pathologischen Prozessen, wie Geschwülsten, Arthritis, Herzinfarkt und Hirninfarkt
(Nagase et al., 2006; Visse and Nagase, 2003). Ferner regulieren sie die zelluläre
Migration sowie Differenzierung, Wundheilung, Apoptose, Neovaskularisation und
inflammatorische Prozesse (Nagase et al., 2006).
...
Das ist auch gut zu verstehen und wichtig:
2.4 Tissue Inhibitor of Matrix-Metalloproteinases (TIMP)
Die Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinases
(TIMPs) bilden eine Proteingruppe,
die bei Säugetieren aus vier Mitgliedern besteht. Diese 21 bis 28 kDa großen Proteine
weisen teils überlappende inhibitorische Funktionen
gegenüber MMPs und Mitgliedern
der ADAM-Familie auf (Rosenberg, 2009). Durch das breite Funktionsspektrum und
das inhibitorische Profil tragen TIMPs unter anderem zur Regulation von Inflammation,
Apoptose und Angiogenese bei. Die
Tabelle 1
zeigt den Aufbau und die Funktionen der
humanen TIMP-Familie.
...
TIMP-3 ist ein potenter Inhibitor von MMPs und ADAMs. Es inhibiert in
unterschiedlichem Maße die proteolytische Aktivität
von allen MMPs (Rosenberg,2009)
(65)
sowie einigen Mitgliedern der ADAM-Familie (z.B. ADAM-10, -12, -17,
ADAMTS-4, ADAMTS-5). Zahlreiche Arbeiten an einem TIMP-3-/--Mausmodel mit
konstitutivem Fehlen von TIMP-3 zeigten, dass diese
Mäuse zahlreiche spontane
morphologische Veränderungen aufweisen, wie eine chronische Hepatitis mit gestörter
Regeneration (Mohammed et al., 2004)
sowie eine Leberverfettung und eine
Entzündung von Fettgewebe (Menghini et al., 2009),
eine gestörte alveoläre Genese mit
Degradation des Bronchialbaums (Gill et al., 2009;
Leco et al., 2001), eine dilatative
Kardiomyopathie (Fedak et al., 2004),
eine gestörte choroidale Neovaskularisation der
Retina
(Janssen et al., 2008), eine kognitive Störung (Bab
a et al., 2009b) oder eine
Arthritis (Sahebjam et al., 2007). Außerdem wirkt s
ich das Fehlen von TIMP-3 auf den
Verlauf von pathologischen Prozessen aus, wie Förderung von Tumorwachstum und
Metastasierung (Cruz-Munoz et al., 2006a; Cruz-Munoz et al., 2006b), oder erhöhte
Mortalität nach einer intraperitonealen (i.p.) Lipopolysaccharid- (LPS-)Applikation
(Smookler et al., 2006).
....
Achtung: Auch davon kann Zuviel schädlich sein .. führt z. B. zu Alzheimer.
2.4.3 TIMP-3 bei physiologischen und pathologischen
Prozessen im
Zentralnervensystem
Durch die Inhibition der MMP-2-Aktivierung (Gelatinase A) zeigt TIMP-3 auch eine
protektive Wirkung auf die Blut-Hirn-Schranken-Funk
tion(Liu et al., 2007). Ein
weiterer Effekt des TIMP-3 betrifft die Inhibitioneiner apoptotischen Kaskade durch
die Hemmung des TNF Converting Enzyme (TACE) und konsekutive Blockierung des
apoptotischen Signalweges TNF/TNFR1 (Tumor Necrosis
Factor/TNF Receptor 1)
(Fata et al., 2001; Rosenberg, 2009). Des Weiteren
inhibiert TIMP-3 die Angiogenese,
indem der Vascular Endothelial Growth Factor 2 Rece
ptor (VEGF2-Rezeptor) geblockt
wird(Cruz-Munoz et al., 2006a). Sehr wichtig erscheint auch ein effizienter Abbau vom
Amyloid-Precursor-Protein (APP), der von TACE aufrechterhalten wird (Hoe et al.,
2007; Hoe and Rebeck, 2008). Da TIMP-3 auch die
α-Sekretase (ADAM-10) inhibiert,
führt eine TIMP-3-Überexpression zur Bildung von
β-Amyloidablagerungen.
Korrespondierend mit diesem Fakt konnte in humanen
Hirnen mit Alzheimer-
Erkrankung ein erhöhter TIMP-3-Spiegel registriert
werden(Candelario-Jalil et al.,
2009). Daraus ergibt sich, dass TIMP-3 im ZNS eine
herausragende Bedeutung für
physiologische und pathologische Prozesse besitzt.
....
Das ist interessant in Bezug auf die Tatsache, dass Interferon beta nicht jedem MS-Patienten hilft:
5.6 Klinische Perspektiven und Weiterführung des Projektes
Diese Arbeit lässt den Schluss zu, dass TIMP-3 ansc
heinend eine bedeutende Rolle bei
der effizienten Remyelinisierung und Remission der
EAE-Klinik spielt. Sowohl die
aktiv als auch die passiv induzierte EAE wiesen eine eingeschränkte Remission der
EAE-Symptomatik bei TIMP-3-/--Mäusen auf, wobei die akute Phase der EAE eine
vergleichbare Klinikentwicklung in der defizienten
und in der Wildtyp-Linie zeigte. Es
wird immer häufiger postuliert, dass bestimmte MS-Formen einen neurodegenerativen
Charakter aufweisen können. Somit bleibt die Generierung eines adäquaten
Tiermodells, das neurodegenerative Mechanismen der
MS imitieren könnte, im Fokus
des Interesses.
Die MS-Subtypen mit primärer Oligodendrozytendystrophie zeichnet außerdem einfehlendes Ansprechen auf eine immunmodulatorische Therapie mit Interferon-βaus,
was eine nicht nur immunologische Pathogenese impliziert.
...
Okay .....ein Zusammenhang zu Interferon gamm ist noch nicht wirklich da ... muss weiter suchen.
LG
Renate
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